メディカルサイエンス群／連携笹沼研究室
（臨床医科学講座・東京都医学総合研究所）
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笹沼 博之 客員教授
ゲノムの継承・維持・機能発現の新原理の解明を目指して
30億塩基からなるヒトゲノムは、外的内的要因によって損傷を受けています。その多くは、正しく修復されます。しかし、損傷の一部は正しく修復されずに、塩基の置換が起こります。置換された多くの塩基は、細胞の機能に影響を与えることはありませんが、タンパク質の機能を変えるような塩基置換の場合、細胞形質に影響を与えます。中には、増殖を止めることができなくなった細胞も出現します。「増殖を止めることができなくなった細胞」こそが、がんです。私たちの研究室では、がんの共通形質の一つである染色体不安定性の発生メカニズムの解明を目指しています。 染色体不安定性とは、ゲノム遺伝情報の質と量が娘細胞に正確に受け継ぐことができない状態を言います。例えば、DNA複製中のDNA合成酵素(DNA polymerase)の間違った塩基の取り込みは、ゲノム情報の質が低下する原因になります。DNA損傷を修復する酵素の異常によっても、ゲノム情報の質の低下が起こります。私たちの研究グループでは、DNA複製異常とDNA修復異常がもたらすゲノム動態の変化、変異による染色体不安定性発生のメカニズムを解明に着目しています。 私たちの研究チームは、ゲノム動態変化や染色体不安定性発生によるゲノムの三次元構造変化とゲノム機能への影響、特に核内ゲノム配置と遺伝子機能の関連などに着目して研究していきます。また、主として東京都立病院との連携を強化し、臨床検体を使った解析をより推し進め、深化した疾患理解を目指したいと思っております。現在、私たちのグループは、最新の遺伝子編集技術や高解像度の顕微鏡観察、単細胞解析や空間トランスクリプトームなどの次世代シーケンシング先端技術を駆使し、細胞レベルから分子レベルまでの詳細な解析を行っています。今後も、これまでの研究成果を基に、新たな知見を積み重ね、DNA複製・修復制御破綻による疾患発症のメカニズムへの理解、また新たな治療法や診断法の開発へと発展させます。
- 研究キーワード
- DNA複製 DNA損傷・修復 染色体動態 がんゲノム ゲノム不安定性疾患 遺伝性発がん DNAトポロジー
DNA損傷修復異常に起因する疾患発症メカニズム研究
DNA損傷修復異常マウスを作製し、なぜ疾患が発症するのかを研究しています。特にDNA修復経路に重要な役割を果たすBRCA遺伝子に着目し、その変異による疾患発症のメカニズムを明らかにします。
臓器・組織特異的DNA複製・修復メカニズムの解明
DNA修復や複製研究は、非常に歴史が長く様々な修復経路や修復因子が同定されています。我々は、臓器や組織におけるDNA合成や修復システムに着目し、改めてDNA修復や複製の素過程を見つめ直してみようという研究をおこなっています。Nanoporeによる長鎖DNAシークエンスや空間トランスクリプトームなどをおこなっています。
参考文献・論文
- 参考文献
- 1. "Najnin RA, Al Mahmud MR, Rahman MM, Takeda S, Sasanuma H, Tanaka H, Murakawa Y, Shimizu N, Akter S, Takagi M, Sunada T, Akamatsu S, He G, Itou J, Toi M, Miyaji M, Tsutsui KM, Keeney S, Yamada S.",ATM suppresses c-Myc overexpression in the mammary epithelium in response to estrogen,Cell Rep. 2023 Jan 31;42(1):111909. doi: 10.1016/j.celrep.2022.111909. Epub 2022 Dec 30.,2023
- 2. "Akter S, Shimba A, Ikuta K, Mahmud MRA, Yamada S, Sasanuma H, Tsuda M, Sone M, Ago Y, Murai K, Tanaka H, Takeda S.",Physiological concentrations of glucocorticoids induce pathological DNA double-strand breaks,Genes Cells. 2023 Jan;28(1):53-67. doi: 10.1111/gtc.12993. Epub 2022 Dec 7.,2023
- 3. "Xu X, Xu Y, Guo R, Xu R, Fu C, Xing M, Sasanuma H, Li Q, Takata M, Takeda S, Guo R, Xu D.",Fanconi anemia proteins participate in a break-induced-replication-like pathway to counter replication stress,Nat Struct Mol Biol. 2021 Jun;28(6):487-500. doi: 10.1038/s41594-021-00602-9. Epub 2021 Jun 10.,2021
- 4. "Demin AA, Hirota K, Tsuda M, Adamowicz M, Hailstone R, Brazina J, Gittens W, Kalasova I, Shao Z, Zha S, Sasanuma H, Hanzlikova H, Takeda S, Caldecott KW.",XRCC1 prevents toxic PARP1 trapping during DNA base excision repair,Mol Cell. 2021 Jul 15;81(14):3018-3030.e5. doi: 10.1016/j.molcel.2021.05.009. Epub 2021 Jun 7.,2021
- 主要論文
- 1. "Sasanuma H, Tsuda M, Morimoto S, Saha LK, Rahman MM, Kiyooka Y, Fujiike H, Cherniack AD, Itou J, Callen Moreu E, Toi M, Nakada S, Tanaka H, Tsutsui K, Yamada S, Nussenzweig A, Takeda S.",BRCA1 ensures genome integrity by eliminating estrogen-induced pathological topoisomerase II-DNA complexes,Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Nov 6;115(45):E10642-E10651. doi: 10.1073/pnas.1803177115. Epub 2018 Oct 23.,2018
- 2. "Hoa NN, Shimizu T, Zhou ZW, Wang ZQ, Deshpande RA, Paull TT, Akter S, Tsuda M, Furuta R, Tsutsui K, Takeda S, Sasanuma H.",Mre11 Is Essential for the Removal of Lethal Topoisomerase 2 Covalent Cleavage Complexes,Mol Cell. 2016 Dec 1;64(5):1010. doi: 10.1016/j.molcel.2016.11.028.,2016
- 3. "Zong D, Adam S, Wang Y, Sasanuma H, Callén E, Murga M, Day A, Kruhlak MJ, Wong N, Munro M, Ray Chaudhuri A, Karim B, Xia B, Takeda S, Johnson N, Durocher D, Nussenzweig A.",BRCA1 Haploinsufficiency Is Masked by RNF168-Mediated Chromatin Ubiquitylation,Mol Cell. 2019 Mar 21;73(6):1267-1281.e7. doi: 10.1016/j.molcel.2018.12.010. Epub 2019 Jan 28.,2019
最近の研究成果・論文
- "Yamazaki K, Iguchi T, Kanoh Y, Takayasu K, Ngo TTT, Onuki A, Kawaji H, Oshima S, Kanda T, Masai H, Sasanuma H.",Homologous recombination contributes to the repair of acetaldehyde-induced DNA damage,Cell Cycle. 2024 Feb;23(4):369-384. doi: 10.1080/15384101.2024.2335028. Epub 2024 Apr 3.,2024
