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研究室紹介

メディカルサイエンス群／基幹講座合山研究室
（先進分子腫瘍学分野）

学生募集状況

近年の技術革新により、「がんを治す」ことは遠い未来の夢ではなく、現実的な目標となりました。私達の研究室では、様々な最新技術と免疫の力を活用した新しい造血器腫瘍治療法の開発を行っています。また、血液細胞が固形がんや心血管系疾患など様々な病気の進展に及ぼす影響を明らかにし、その知見を病気の治療や予防に活用するための研究も行っています。

研究キーワード
造血器腫瘍、白血病、腫瘍免疫、RNA標的療法、クローン性造血
自然免疫を活用した白血病幹細胞標的療法の開発

私達は、様々なマウス白血病モデルやPatient-derived Xenograft(PDX)モデルを用いて、白血病の発症、再発の根源である「白血病幹細胞」の特性を調べてきました。そして最近、白血病幹細胞を駆逐するためにはNK細胞を含む自然免疫の力が重要であることを明らかにしました。現在は、生体内CRISPR/Cas9ライブラリスクリーニングを用いて、自然免疫の抗腫瘍効果を制御する分子の探索を行っています。また、白血病の進展と自然免疫の関係を評価するための新しい実験系の開発にも取り組んでします。

“undruggable”な分子を標的とした創薬研究

転写因子やエピゲノム因子は、血液がんが発症し進展していく過程で中心的な役割を果たしていますが、これらの多くは阻害剤の開発が難しい“undruggable”な分子です。私達は最新のタンパク質間相互作用制御技術、“Protein degraders”と呼ばれる標的タンパク質分解誘導療法、そして白血病関連RNAを直接標的とする方法を用いて、新しい転写・エピゲノム因子標的薬の開発に挑んでいます。

血液細胞制御を介した健康長寿の実現　

全身を巡る血液細胞は、体内の全ての臓器の機能に影響を及ぼし、様々な病気の発症・進展に関与しています。私達は、健康な高齢者で高頻度に認められる「クローン性造血」の解析を通じて、血液細胞の異常が固形がんや心血管性疾患など様々な疾患の発症を促進するメカニズムを明らかにしてきました。これらの知見を基に、血液細胞制御を通じて健康長寿を実現する方法の開発に取り組んでいます。

参考文献・論文
  • 1. Sugimoto E, Li J, Hayashi Y, Iida K, Asada S, Fukushima T, Tamura M, Shikata S, Zhang W, Yamamoto K, Kawabata KC, Kawase T, Saito T, Yoshida T, Yamazaki S, Kaito Y, Imai Y, Denda T, Ota Y, Fukuyama T, Tanaka Y, Enomoto Y, Kitamura T, Goyama S. Hyperactive Natural Killer cells in Rag2 knockout mice inhibit the development of acute myeloid leukemia. Communications Biology 6(1):1294 (2023).
  • 2. Yabushita T, Chinen T, Nishiyama A, Asada S, Shimura R, Isobe T, Yamamoto K, Sato N, Enomoto Y, Tanaka Y, Fukuyama T, Satoh H, Kato K, Saitoh K, Ishikawa T, Soga T, Nannya Y, Fukagawa T, Nakanishi M, Kitagawa D, Kitamura T, Goyama S. Mitotic perturbation is a key mechanism of action of decitabine in myeloid tumor treatment. Cell Reports 42(9):113098 (2023).
  • 3. Yonezawa T, Takahashi H, Hao Y, Furukawa C, Tsuchiya A, Zhang W, Fukushima T, Fukuyama T, Sawasaki T, Kitamura T, Goyama S. The E3 ligase DTX2 inhibits RUNX1 function by binding its C terminus and prevents the growth of RUNX1-dependent leukemia cells. FEBS Journal 290(21):5141-5157 (2023).
  • 4. Liu X, Sato N, Yabushita T, Li J, Jia Y, Tamura M, Asada S, Fujino T, Fukushima T, Yonezawa T, Tanaka Y, Fukuyama T, Tsuchiya A, Shikata S, Iwamura H, Kinouchi C, Komatsu K, Yamasaki S, Shibata T, Sasaki AT, Schibler J, Wunderlich M, O'Brien E, Mizukawa B, Mulloy JC, Sugiura Y, Takizawa H, Shibata T, Miyake K, Kitamura T, Goyama S. IMPDH inhibition activates TLR-VCAM1 pathway and suppresses the development of MLL-fusion leukemia. EMBO Molecular Medicine 11;15(1): e15631 (2023).
  • 5. Iida K, Tsuchiya A, Tamura M, Yamamoto K, Kawata S, Ishihara-Sugano M, Kato M, Kitamura T, Goyama S. RUNX1 Inhibition Using Lipid Nanoparticle-Mediated Silencing RNA Delivery as an Effective Treatment for Acute Leukemias. Experimental Hematology 112-113:1-8 (2022).
  • 6. Liu X, Sato N, Shimosato Y, Wang TW, Denda T, Chang YH, Yabushita T, Fujino T, Asada S, Tanaka Y, Fukuyama T, Enomoto Y, Ota Y, Sakamoto T, Kitamura T, Goyama S. CHIP-associated mutant ASXL1 in blood cells promotes solid tumor progression. Cancer Science 113(4):1182-1194 (2022).
  • 7. Fukushima T, *Tanaka Y, Adachi K, Masuyama N, Tsuchiya A, Asada S, Ishiguro S, Mori H, Seki M, Yachie N, *Goyama S, *Kitamura T. CRISPR/Cas9-mediated base-editing enables a chain reaction through sequential repair of sgRNA scaffold mutations. Scientific Reports 11(1):23889 (2021)
  • 8. Yamamoto K, Goyama S, Asada S, Fujino T, Yonezawa T, Sato N, Takeda R, Tsuchiya A, Fukuyama T, Tanaka Y, Yokoyama A, Toya H, Kon A, Nannya Y, Onoguchi-Mizutani R, Nakagawa S, Hirose T, Ogawa S, Akimitsu N, Kitamura T. A histone modifier, ASXL1, interacts with NONO and is involved in paraspeckle formation in hematopoietic cells. Cell Reports 36(8):109576 (2021).
  • 9. Fujino T, Goyama S, Sugiura Y, Inoue D, Asada S, Yamasaki S, Matsumoto A, Yamaguchi K, Isobe Y, Tsuchiya A, Shikata S, Sato N, Morinaga H, Fukuyama T, Tanaka Y, Fukushima T, Takeda R, Yamamoto K, Honda H, Nishimura EK, Furukawa Y, Shibata T, Abdel-Wahab O, Suematsu M, Kitamura T. Mutant ASXL1 induces age-related expansion of phenotypic hematopoietic stem cells through activation of Akt/mTOR pathway. Nature Communications 12(1):1826 (2021).
  • 10. Hayashi Y, *Goyama S, Liu X, Tamura M, Asada S, Tanaka Y, Fukuyama T, Wunderlich M, O’Brien E, Mizukawa B, Yamazaki S, Matsumoto A, Yamasaki S, Shibata T, Matsuda K, Sashida G, Takizawa H, *Kitamura T. Antitumor immunity augments the therapeutic effects of p53 activation on acute myeloid leukemia. Nature Communications 10(1): 4869 (2019).
  • 11. Tamura M, Yonezawa T, Liu X, Asada S, Hayashi Y, Fukuyama T, Tanaka Y, Kitamura T, *Goyama S. Opposing effects of acute versus chronic inhibition of p53 on decitabine's efficacy in myeloid neoplasms. Scientific Reports 9(1): 8171 (2019)
  • 12. *Goyama S, Schibler J, Mulloy JC. Alternative translation initiation generates the N-terminal truncated form of RUNX1 that retains hematopoietic activity. Experimental Hematology 72: 27-35 (2019).
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