メディカルサイエンス群／連携正井研究室
（臨床医科学講座・東京都医学総合研究所）
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正井 久雄 客員教授
染色体DNA複製は、正確に、高速に、秩序正しく起こる。この過程の異常は、がん細胞や老化細胞に見られるゲノムの遺伝的不安定性(変異、染色体の欠損や再編成など)を引き起こす。実際、最近の研究から、内的外的な原因による複製障害に対する適切な細胞応答の破綻が、がん細胞の初期遺伝的変化の主要な要因になっていることが示されている。また複製制御に関与する因子が臓器、組織の発生・分化に直接的に関与する可能性も示唆されている。さらに、グアニン４重鎖構造、RNA-DNAハイブリッドを始めとする非B型DNA構造が、複製制御を始め、多様な生物反応の種々の側面で鍵を握る役割を果たしていることが明らかになってきた。私達は、染色体複製制御の普遍的なメカニズムの解明を基盤に、ゲノムDNA構築とその機能発現制御の新しい原理の解明を目指す。具体的には大腸菌、分裂酵母、動物細胞、マウス個体など多様な生物を用いて、次のような課題にアプローチする。1) ゲノム複製開始の普遍的なメカニズムの解明。2) 複製ストレスに対する細胞応答のメカニズムの解明と、その破綻と発がん、疾患との関連。3)染色体高次構造の制御を介した複製起点活性化の時空間プログラム制御の分子基盤の解明。4) ゲノムDNA上の非B型構造の多様な生物学的意義の解明。5) 複製因子の変異による脳発生異常のメカニズムの解明。6) 複製、細胞周期因子を標的とした新規な創薬戦略の開発。ゲノム複製の研究から、ゲノムの新原理の解明に挑むチャレンジングな研究に参画したい大学院生を募集する。
- 研究キーワード
- DNA複製、ゲノム安定性、クロマチン高次構造、複製チェックポイント、グアニン4重鎖、RNA-DNAハイブリッド、がん、制がん剤
１ ゲノム複製の普遍的メカニズムの解明と複製システムの進化
２ 複製ストレスに対する細胞応答機構の解明と発がん、疾患への関与
複製ストレスチェックポイントメディエーターClaspinの構造と機能の解明。複製開始制御と複製ストレス応答における機能の解明・分子内相互作用による機能制御機構、栄養、温度、酸素など種々のストレス応答の仲介分子としての機能の解明を目指す。
３ 複製の時空間プログラムとクロマチン構造
1,2の研究ではグアニン４重鎖(図1)がこれらの制御に重要な役割を果たす事が明らかとなってきた。保存された核因子Rif1は染色体機能ドメインの制御を介して複製タイミング制御に中心的な役割を果たす(図2)。
４ ゲノムDNA上の非B型DNA構造の生物学的意義の解明
グアニン４重鎖、RNA-DNA ハイブリッドなど非B型DNA構造の新規機能の発見と、これら特殊形態を有する核酸によるゲノム機能制御の新しい原理解明を目指す。
５ 複製因子の変異による脳発生異常のメカニズムの解明
Cdc7キナーゼ、Claspinなどの、脳を含む種々の臓器・組織の発生における役割・個体レベルでの機能を、遺伝子改変動物を用いて解明する。
６ 複製、細胞周期因子と疾患の関連と、これらを標的とした新規な創薬戦略の開発
複製制御因子の変異がもたらす疾患の分子基盤の解析と、複製因子、チェックポイント制御、細胞周期連動を標的とする新規創薬戦略を開発する。
図1 グアニン４重鎖構造
図2 Rif1は 遺伝子間領域に存在する G4構造に結合し、クロマチンを束ね、核膜近傍に複製抑制ドメインを形成する。
参考文献・論文
- 1 Moriyama et al. (2018) J. Biol. Chem. In press
- 2 You, Z. and Masai, H. (2017) Nucleic Acids Res. 45, 6495-6506.
- 3 Toteva et al. (2017) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 114, 1093-1098.
- 4 Matsumoto et al. (2017) Mol Cell. Biol. 37, pii: e00355-16.
- 5 Yang et al. (2016) Nature Communications 7:12135
- 6 Kanoh, Y. et al. (2015) Nature Struct. Mol. Biol. 22, 889-897.
- 7 Yamazaki, S. et al. (2013) Trends in Genetics. 29, 449-460.
- 8 Yamada, M. et al. (2013) Genes and Development 27:2459-72.
- 9 Yamazaki, S. et al. (2012) EMBO J. 31, 3167-3177.
- 10 Hayano, M. et al. (2012) Genes and Development, 26,137-150.
- 11 Hayano, M. et al. (2011) Mol. Cell. Biol. 31, 2380-2389.
- 12 Matsumoto, S. et al. (2011) J. Cell Biol. 195, 387-401.
- 13 Masai, H. et al. (2010) Ann. Rev. Biochem. 79, 89-130.
