頑健なデータ駆動型エピゲノム解析システムの構築

AMED-PRIME「早期ライフステージ」において、多細胞種・多サンプルを同時入力可能なエピゲノム比較解析システムを開発しています（図）。本プロジェクトでは、ChIP-seq, RNA-seq, Hi-CなどさまざまなNGSアッセイを複数の細胞種（または細胞状態）から取得した大規模データを横断的に解析し、半教師あり学習を用いてクロマチン状態を詳細に注釈づけ（アノテーション）する手法を開発します。また、機械学習によるデータ補完技術を用いたエピゲノムデータの再構築手法を実現し、低品質・欠損データを含む大規模データから信頼性高く情報を抽出するための仕組みを構築します。本システムが完成すれば、大規模解析のためのデータ生成コスト、解析コスト両面を大きく低減することが可能となり、生命系・医療系研究の飛躍的な推進が期待できます。ひいては、エピゲノム解析そのものの価値を飛躍的に高めることになります。
成果の一つとして、ゲノム立体構造データから様々な一次元特徴情報を効率的に抽出可能な新規手法 “HiC1Dmetrics”を開発しました。本手法を用いることで、これまで困難であった三次元構造を考慮したエピゲノム解析が容易になります。

マルチオミクスデータを用いたコヒーシンの機能解析

生物学的な側面では、我々は遺伝子発現とゲノム立体構造制御に重要なタンパク複合体であるコヒーシン (cohesin) に興味を持っています。 コヒーシンはエンハンサー・プロモーターループの媒介 (mediation)・あるいは絶縁 (insulation)、ゲノム立体構造のまとまり（TADと呼ばれる）の形成・維持 (loop extrusion)、RNAポリメラーゼIIの伸長 (elongation) 促進など、様々な機能を介して遺伝子制御に関与していると言われています（図）。 コヒーシン（またはコヒーシンローダー）の変異は先天性の発達症候群である「コルネリア・デ・ランゲ症候群（CdLS）」や種々のがんの要因となることが知られていますが、具体的にコヒーシンのどの機能がこれらの疾患に関与しているのか、そもそも何故コヒーシンはゲノム上でそのように多岐に渡る機能を同時に果たせるのか、数多くの研究にも関わらず依然として謎に包まれています。我々はコヒーシンのこれら多彩な機能の詳細と、コヒーシンの変異に起因する疾患群との関連を網羅的に明らかにすべく、ヒト・マウスの細胞を用いてHi-C、RNA-seq、ChIP-seqデータから成るマルチオミクスデータを生成し、大規模なマルチオミクス比較解析を展開しています。

シングルセル解析を用いた様々な解析

ゲノム情報を1細胞レベルで観測するシングルセル解析は、生体組織や腫瘍組織に内在する細胞不均一性 (heteregeneity) や、細胞分化における状態遷移 (trajectory)を推定する目的において用いられます。我々の研究室ではシングルセル解析を柔軟かつ多面的に解析可能な1細胞解析プラットフォーム ShortCakeを開発しました。これにより、多くの研究者にとって最初の大きな障壁となるツールインストールのコストを大幅に削減し、また一細胞解析講習会などを通じて国内外のシングルセル解析を促進しています。
また我々はシングルセルデータを用いた遺伝子ネットワーク解析に興味があり、これまでに疎なscRNA-seqデータから頑健に遺伝子共発現ネットワークを推定する手法"EEISP"を開発しました。遺伝子単位ではなくネットワーク単位でサンプルを比較することにより、従来の遺伝子発現変動解析では得られなかった新規のマーカー遺伝子候補を同定することが可能になります。